Heterosubtypic neutralizing monoclonal antibodies ...[PLoS ONE. 2008] - PubMed Result

Heterosubtypic neutralizing monoclonal antibodies ...[PLoS ONE. 2008] - :
"PLoS ONE. 2008;3(12):e3942. Epub 2008 Dec 16.

Heterosubtypic neutralizing monoclonal antibodies cross-protective against H5N1 and H1N1 recovered from human IgM+ memory B cells.
Throsby M, van den Brink E, Jongeneelen M, Poon LL, Alard P, Cornelissen L, Bakker A, Cox F, van Deventer E, Guan Y, Cinatl J, ter Meulen J, Lasters I, Carsetti R, Peiris M, de Kruif J, Goudsmit J.

Crucell Holland BV, Leiden, The Netherlands.

BACKGROUND: The hemagglutinin (HA) glycoprotein is the principal target of protective humoral immune responses to influenza virus infections but such antibody responses only provide efficient protection against a narrow spectrum of HA antigenic variants within a given virus subtype. Avian influenza viruses such as H5N1 are currently panzootic and pose a pandemic threat. These viruses are antigenically diverse and protective strategies need to cross protect against diverse viral clades. Furthermore, there are 16 different HA subtypes and no certainty the next pandemic will be caused by an H5 subtype, thus it is important to develop prophylactic and therapeutic interventions that provide heterosubtypic protection. METHODS AND FINDINGS: Here we describe a panel of 13 monoclonal antibodies (mAbs) recovered from combinatorial display libraries that were constructed from human IgM(+) memory B cells of recent (seasonal) influenza vaccinees. The mAbs have broad heterosubtypic neutralizing activity against antigenically diverse H1, H2, H5, H6, H8 and H9 influenza subtypes. Restriction to variable heavy chain gene IGHV1-69 in the high affinity mAb panel was associated with binding to a conserved hydrophobic pocket in the stem domain of HA. The most potent antibody (CR6261) was protective in mice when given before and after lethal H5N1 or H1N1 challenge. CONCLUSIONS: The human monoclonal CR6261 described in this study could be developed for use as a broad spectrum agent for prophylaxis or treatment of human or avian influenza infections without prior strain characterization. Moreover, the CR6261 epitope could be applied in targeted vaccine strategies or in the design of novel antivirals. Finally our approach of screening the IgM(+) memory repertoire could be applied to identify conserved and functionally relevant targets on other rapidly evolving pathogens."

------------ci-dessous mauvaise traduction engl->francais; www.microsofttranslator.com

CONTEXTE : la glycoprotéine hémagglutinine (HA) est l'objectif principal de protection humoral réponses immunitaire au virus de grippe, mais ces réponses antibody fournir uniquement une protection efficace contre une gamme étroite de variantes antigéniques HA au sein d'un sous-type de virus donné.

Virus de grippe aviaire tels que H5N1 sont actuellement panzootic et constituent une menace de pandémie. Ces virus sont antigéniquement divers et stratégies de protection doivent les protéger contre les divers clades virales.

En outre, il y a 16 différents sous-types HA et aucune certitude la prochaine pandémie ne va être causée par un sous-type H5, donc il est important de développer des interventions prophylactiques et thérapeutiques qui fournissent la protection heterosubtypic.

METHODES et résultats : nous décrivons ici un panel d'anticorps monoclonaux 13 (mAbs) recouvrée auprès des bibliothèques d'affichage combinatoire qui ont été construites de cellules de B IgM(+) en mémoire humaines de ces dernières vaccinees (saisonnier) de la grippe. Les mAbs ont large heterosubtypic neutralisant activité contre antigéniquement différents sous-types de grippe H1, H2 H5, H6, H8 et H9. Restriction à la variable chaîne lourde gène IGHV1-69 dans le Panneau de mAb de haute affinité était associé à la liaison à une poche hydrophobe conservée dans le domaine souches de HA.

Le plus puissant antibody (CR6261) a été protectrice en souris lorsque donné avant et après létale défi H5N1 ou H1N1.

CONCLUSIONS : la CR6261 monoclonaux humaine décrites dans cette étude pourrait être élaborée pour servir un agent de spectre large pour la prophylaxie ou de traitement des infections de la grippe humaine ou aviaire sans qualification préalable de la souche. En outre, l'epitope CR6261 puisse être appliqué dans les stratégies ciblées vaccin ou dans la conception de nouveaux antiviraux. Enfin, notre approche de dépistage du répertoire de mémoire IgM(+) puisse être appliqué pour identifier les cibles conservés et fonctionnellement pertinentes sur les autres agents pathogènes rapidement en constante évolution.